研究内容

鈴木研究室の研究概要

鈴木研究室では、ヒトゲノム配列に生じた多型、突然変異がどのような生物学的意義を持って、最終的に疾患の病因として寄与するのか、エピゲノム、トランスクリプトームといった様々なオミクス階層について、実験的、情報学的手法を駆使し多角的に解析を進めている。
近年の次世代シークエンサー技術の進展により、ヒトの全ゲノムあるいは全エキソーム解析(後述)から疾患関連遺伝子を同定、あるいは診断に応用しようという試みが急速に加速している。しかし見出された変異がどのような分子機序を持って疾患に寄与しているのか、その生物学的意義は必ずしも明らかではない。 一方で、圧倒的なシークエンス産生能を背景に、DNAのメチル化部位、あるいは特定の修飾を受けたヒストン部位および種々の転写因子に結合するゲノム部位を解析するいわゆるエピゲノム解析、あるいは転写産物を解析するトランスクリプトーム解析も広く行われている。当研究室では以下に示す応用途について、 多階層から得られたオーミクスデータの統合を行うことで、疾患と関連付けられたゲノム変異の生物学的意義の解明を試みている。また同時に、次世代シークエンス技術、シングルセル解析技術、1分子シークエンス技術等の新技術を基盤に、現在、計測することができないオミクス階層について新解析技術の開発を行い、 国内有数のシークエンス拠点として全国の研究者に提供している。

研究テーマ

1.がんゲノム解析

当研究室では多くの病院、臨床研究機関と連携して、肺がん、大腸がん、食道がんをはじめとして多くのがん種について、ゲノムに生じる体細胞突然変異の同定を行ってきた。その結果、p53、KRAS、EGFR遺伝子等の代表的な遺伝子を例外に、多くのがん症例においてそれぞれに共通する変異遺伝子はまれであることが明らかになった。 症例間相互の共通項の比較が困難であるために、発がんの主たる駆動力になる「ドライバー変異」と、がんにおけるゲノムの不安定化の結果生じる機能的に中立な「パッセンジャー変異」から区別するのは依然として困難である。特に遺伝子発現制御に異常をきた す変異については、重要性が指摘されつつもその同定から検証にいたる方法論に定式がない。当研究室では、培養がん細胞株をモデルにゲノム変異、エピゲノム変異、トランスクリプトーム変異を相互に対応させて計測する系を構築、その相互依存性を検証することで、これらの問題解明に取り組んでいる。 また、それらががんの転移、薬剤耐性の獲得といったがんの再発時にどのように改変されるのかについてのデータ収集、データベースの公開を進めている。

2.汎遺伝子発現制御についての計測技術開発とモデル化

近年のトランスクリプトーム研究から、遺伝子発現は転写開始段階だけでなく、RNAの伸長、移送、分解の各段階において、精密に制御されていることが明らかになっている。当研究室では、最新のオミクス計測技術を基盤にこれらの制御要素の各段階において対応する新技術を開発、得られたデータを解析することでそのモデル化を行っている。 例えば、ゲノム塩基の置換がどのようにプロモーター活性に影響を及ぼすか、人為的に変異を導入したDNA配列を飽和規模で配列-活性相関を測定する実験系を開発し、機械学習等の手法を用いてデータ解析を行うことで予測モデルの構築を行っている。最終的には、遺伝子発現量を規定する要素としてのクロマチン構造、 mRNA分解速度等についてもモデルに取り込み、汎発現制御機構についてのモデル化を目指す。これにより臨床検体において見出されるゲノム多型・変異について、モデルの演繹から生物学的意義を推定することが可能になると考えている。

3.野外株を用いた感染症ゲノム解析

感染症ゲノム解析の分野において、野外株感染時のヒト免疫細胞の応答は、研究室環境でモデル化したものと大きく異なる。本研究室はインドネシアに野外活動拠点を持ち、特にマラリア原虫感染時の寄生虫-宿主応答を中心に多階層オミクス解析を行っている。同一環境の中で相互に相克する生物種間での遺伝子発現プログラムの相互干渉を明らかにしようという試みである。

参考文献:次世代シークエンス目的別アドバンストリファレンス:秀潤社.:菅野純夫、鈴木穣


メッセージ

CEO

学部時代の恩師の言葉ですが、「大学院生活とはエレベーターにのっているようなもの」だそうです。閉じ込められた空間で、乗っているうちは実感が掴めません。けれど、時折扉が開いた時に見える景色の変化から、自らの上ってきた距離に気づかされます。長い大学院生活、色々な人が乗ってきては降りていくと思いますが、最上階にはすばらしい眺望が待っていると思います。頑張ってください。                鈴木 穣